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Shark antibody development

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鲨鱼产生的IgNAR是一种仅含有重链的抗体，其可变部分VNAR（Variable New Antigen Receptor)是天然存在的最小的单域抗体，分子量约为11-12kDa。与IgG的VH/VL结构不同，VNAR仅包含两个CDR区域：CDR1和CDR3。与IgG中的相应区域相比，CDR3通常较长（平均长度为15~17个氨基酸），且结构上变化更大。通过序列分析发现，VNAR与人类源抗体可变区的同源性约为25%-30%。然而，基于现有VNAR的晶体结构数据，发现VNAR的结构与人源抗体可变区的结构具有较高的相似度，因此可以通过框架移植实现对VNAR的人源化改造。


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图1 不同类型抗体的结构示意图


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图2 不同类型的VNAR示意图

(左侧为VNAR序列的特征图，其中黑点为典型半胱氨酸残基，白点为非典型氨基酸残基，黑色实线和虚线为二硫键。右侧为不同类型VNAR的三维结构模型，其是通过Pymol软件对已报道的VNAR序列进行同源建模而获得)


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图3 VH、VHH和VNAR结构示意图



VNAR做为特殊结构的单域抗体具有以下特点：

1、小型结构：VNAR结构紧凑是自然界中分子量最小(<11kDa)的抗原结合单位

2、稳定性：VNAR具有较高的热稳定性和耐酸碱性，在不同的温度和pH条件下保持较好的稳定性。

3、高亲和力和特异性：VNAR较长的CDR3区域使其表现出与抗原结合的高亲和力和特异性。

4、人工选择的多样性：VNAR可以通过体外选择或人工设计来获得，使其具有较大的多样性和可塑性。

 


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